Rzadka choroba pacjentów „o wielkim sercu” Atakuje niespodziewanie, utrudniając codzienne funkcjonowanie. Podstępnie manifestuje się zmęczeniem czy postępującymi problemami z poruszaniem się, które mogą być objawami wielu różnych chorób. Jej agresywny charakter często prowadzi do uszkodzenia serca, znacznie je obciążając. Ta niezwykle rzadka, wyniszczająca, wielonarządowa choroba dotyka osoby dorosłe, często jeszcze aktywne zawodowo. Jak podkreślają eksperci, kardiomiopatia w przebiegu amyloidozy transtyretynowej (ATTR-CM) to choroba pacjentów „o wielkim sercu”, ponieważ jedną z jej konsekwencji jest przerost mięśnia sercowego.

To trudny przeciwnik już na etapie diagnozy – stanowi bowiem czasochłonne wyzwanie dla lekarzy. Postępuje bardzo szybko, dlatego jej wczesne rozpoznanie ma dla chorych ogromne znaczenie.

Amyloidoza transtyretynowa – choroba o wielu obliczach: (ATTR-CM / ATTR-PM)

- Amyloidozę serca bardzo trudno jest rozpoznać – jest ona wielkim imitatorem różnych chorób i czas jaki upływa pomiędzy trudnym do zdefiniowania momentem pojawienia się pierwszych objawów, a postawieniem diagnozy może trwać nawet kilka lat. Dlatego tak ważne jest dokładne zebranie wywiadu rodzinnego i informacji o dolegliwościach zgłaszanych przez pacjenta. Mówiąc obrazowo, w amyloidozie transtyretynowej z kardiomiopatią (ATTR-CM) złogi amyloidu czyli nieprawidłowego białka gromadzą się w sercu prowadząc do uszkodzenia mięśnia serca, a w konsekwencji jego niewydolności. Pojawia się duszność początkowo po wysiłku, potem już w trakcie wykonywania najprostszych czynności, obrzęki. Z kolei w polineuropatii amyloidowej (ATTR-FAP) dochodzi do uszkodzenia nerwów obwodowych. Pacjent skarży się na osłabienia mięśni, drętwienia rąk i nóg, trudności w chodzeniu, chory najpierw porusza się wolniej, później z pomocą, w końcu przestaje chodzić – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Magdalena Kostkiewicz, z Kliniki Chorób Serca i Naczyń UJCM w Szpitalu im. Jana Pawła II w Krakowie.

O trudnościach w rozpoznaniu choroby mówią też sami pacjenci:

– Pierwszym objawem choroby było zaburzenie czucia w kości piszczelowej lewej nogi. Takie uczucie pamiętałem z dzieciństwa, kiedy wszedłem w pokrzywy. Na chwilę uspokoiłem się, gdy wszystkie przeprowadzone badania wyszły w normie. Zawsze byłem „typem sportowca”, czułem się zdrowy, próbowałem nie zwracać uwagi na dolegliwości, ale one zamiast zanikać, pojawiały się w nowej odsłonie – zaburzenia czucia prawej nogi, męczliwość, trudności w bieganiu, uczucie „ciężkich nóg”. Trudno mi było już nie tylko chodzić po górach, ale nawet wejść na trzecie piętro – mówi Zbigniew Pawłowski, pacjent, prezes Stowarzyszenia Rodzin z Amyloidozą TTR.

Kluczowe wyzwanie – szybka diagnostyka ATTR

ATTR stawia przed lekarzami szereg wyzwań – zdiagnozowanie pacjenta na jak najwcześniejszym etapie choroby jest kluczowe. Im dłużej amyloidoza TTR rozwija się w organizmie, tym jej skutki są bardziej obciążające dla chorego. Od pojawienia się u pacjenta pierwszych objawów amyloidozy transtyretynowej do rozpoznania mija zwykle kilka lat. Co gorsze, zdarza się również, że właściwa diagnoza nie jest stawiana w ogóle. Procesu diagnostyki nie ułatwia brak charakterystycznych objawów i towarzysząca niska świadomość społeczna nt. ATTR. Ze względu na potężne obciążenie organizmu, często już w momencie jej rozpoznania, pacjenci są wyczerpani i wyniszczeni chorobą, podczas gdy powinni uzbroić się w ogromną siłę niezbędną do walki.

Jak zatem szybko i skutecznie postawić diagnozę?

W przypadku kardiomiopatii w przebiegu ATTR, niezbędne jest wykonanie badania scyntygraficznego – tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT, single-photon emission computed tomography) stała się kluczową techniką w identyfikacji pacjentów z ATTR-CM. Pozytywny wynik obrazowania SPECT kości, w przypadku braku wykrywalnego białka monoklonalnego w surowicy lub moczu – pozwala na nieinwazyjną diagnozę ATTR. Brak właściwej diagnostyki jest dla chorych niezwykle niebezpieczny, ponieważ opóźnia szanse na skuteczne leczenie.

Często, szczególnie w przypadku rodzinnej amyloidozy transtyretynowej, istotne jest także dokładne zebranie wywiadu rodzinnego, ponieważ choroba może zostać odziedziczona po rodzicach. Z uwagi, że rodzinna postać ATTR jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, rozpoznanie jej u pierwszego pacjenta w rodzinie jest niezwykle ważne. U pacjentów z pozytywnym wywiadem rodzinnym należy zlecić badanie genetyczne, które będzie wystarczające do postawienia diagnozy. Przeprowadzenie badań genetycznych umożliwia też zidentyfikowanie zmienionego genu białka ATTR
u bliskich chorego, pozwala na baczną obserwację członków rodziny pod kątem pojawienia się niepokojących objawów w przyszłości (w 3.-4. dekadzie życia).

Dla pacjentów „o wielkim sercu” liczy się przede wszystkim czas

Od pierwszych objawów amyloidozy transtyretynowej do rozpoznania mija zwykle kilka lat. Wczesna i trafna diagnoza jest kluczowa, otwierając pacjentowi drogę do podjęcia leczenia na wczesnym etapie choroby, a przede wszystkim ograniczając potężne konsekwencje choroby i zatrzymując sprawność na dłużej.

AMYLOIDOZA TRANSTYRETYNOWA (ATTR)

 

AMYLOIDOZA: informacje podstawowe

Amyloidoza jest rzadką chorobą powstającą w wyniku odkładania się w organizmie amyloidu prowadzącego do postępujących uszkodzeń wielonarządowych. Amyloid to nieprawidłowa substancja białkowa o charakterze patologicznym – tworzą ją pozakomórkowe złogi nierozpuszczalnych białek włókienkowych. Odkładające się w organizmie złogi amyloidu zaburzają prawidłową funkcję tkanek i narządów, powodując szereg niespecyficznych objawów i prowadząc do postępującego uszkodzenia wielonarządowego.

Do tej pory opisano ponad 25 rodzajów białek, które mogą być przyczyną amyloidozy układowej i 9 będących przyczyną amyloidozy serca *1. Natomiast najczęściej występują trzy rodzaje amyloidozy *2:

• Amyloidoza Łańcuchów Lekkich (AL),
• Amyloidoza Transtyretynowa (ATTR):
  • typ zmutowany (ATTR-m),
  • typ dziki (ATTR-wt),

W Polsce niestety nie dysponujemy danymi na temat częstości występowania poszczególnych rodzajów amyloidoz.

AMYLOIDOZA TRANSTYRETYNOWA (ATTR)

Amyloidoza transtyretynowa (ATTR) to rzadko występujący podtyp amyloidozy, w którym prekursorem amyloidu jest transtyretyna (TTR) – białko w 95% wytwarzane w wątrobie, a w 5% – w mózgu i oku *3. Rolą transtyretyny jest transport hormonu tyroksyny i retinolu (witaminy A) po całym organizmie. W amyloidozie transtyretynowej białko TTR staje się niestabilne, nieprawidłowo fałdowane i tworzy złogi amyloidowe w różnych narządach organizmu. W Polsce amyloidozę transtyretynową rozpoznano obecnie u ok. 20-30 pacjentów (na podstawie statystyk klinicznych).

Z uwagi na charakter po           wstania choroby, wyróżniamy dwa rodzaje amyloidozy TTR:

Rodzinna (genetyczna) Amyloidoza Transtyretynowa (ATTR-m) *4

W ATTR-m zmutowany gen powoduje, że wątroba, która odpowiada za większość produkcji transtyretyny wytwarza ją w sposób nieprawidłowy. Cząsteczki transtyretyny na skutek mutacji w genie są mniej stabilne, rozpadają się na pojedyncze jednostki, które mają tendencję do tworzenia złogów amyloidu. Opisano ponad 100 mutacji, które powodują ATTR-m.

 

Kogo dotyczy ATTR-m?

• ATTR-m występuje, w zależności od rodzaju powodującej ją mutacji, ok. 30 r.ż. lub w 6-7 dekadzie życia.
• Niektóre mutacje powodują zarówno objawy neurologiczne, jak i sercowe, podczas gdy inne prowadzą do postaci neurologicznej (szczególnie w młodym wieku) lub rzadko do izolowanej kardiomiopatii.
• Dominującymi objawami są obwodowa polineuropatia i/lub kardiomiopatia, których nasilenie zależne jest od typu patogennej mutacji.
• Diagnoza pacjenta z ATTR-m jest bardzo ważna z punktu widzenia całej rodziny, ponieważ jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco. Przeprowadzenie badań genetycznych u bliskich chorego, pozwala na szybsze wychwycenie objawów u osób będących nosicielami choroby.

Amyloidoza Transtyretynowa typu dzikiego (ATTR-wild type / ATTR-wt) *5

Kogo dotyczy ATTR-wt?

• Typ dziki ATTR najczęściej jest diagnozowany u mężczyzn powyżej 60 r.ż., ponieważ wraz z wiekiem naturalne białko ATTR staje się niestabilne przez co jest podatne na nieprawidłowe fałdowanie i tworzenie złogów amyloidu.
• Charakterystyczne dla tej postaci jest prawie wyłączne zajęcie serca. Objawy pozasercowe (np. zerwanie ścięgna mięśnia dwugłowego ramienia) występują rzadko i mogą o kilka lat poprzedzać zmiany w sercu.
• Dominującą manifestacją kliniczną ATTR-wt jest niewydolność serca w przebiegu kardiomiopatii. W początkowym stadium choroby obserwuje się jedynie rozkurczową niewydolność serca, dysfunkcja skurczowa dołącza się później w przebiegu choroby. Charakterystyczną cechą ATTR-wt jest początkowo powolny przebieg niewydolności serca. Diagnoza ATTR-wt jest utrudniona.

Pod względem rozwoju choroby, wyróżniamy dwie postacie amyloidozy transtyretynowej (ATTR):

• Kardiomiopatia w przebiegu Amyloidozy Transtyretynowej (ATTR-CM)
  • Prowadząca do uszkodzenia serca.
  • Zajęcie serca w ATTR jest powszechne i związane ze szczególnie niską oczekiwaną długością życia od 2 do 6 lat po rozpoznaniu.
  • Występujące przy tym rodzaju ATTR objawy niewydolności serca to m.in. duszność wysiłkowa czy spoczynkowa, pogorszenie tolerancji wysiłku, obrzęki obwodowe (zastoje krwi żylnej) czy zastoje w krążeniu płucnym.
• Transtyretynowa Polineuropatia Amyloidowa (ATTR-PN)
  • W jej przypadku dominują objawy uszkodzenia obwodowego układu nerwowego.
  • Polineuropatia w przebiegu choroby rozwija się stopniowo. Pojawiają się trudności w chodzeniu, pacjent najpierw porusza się wolniej, później z pomocą kuli, w końcu przestaje chodzić. Wystąpić mogą również zaburzenia czucia i mrowienia. Do innych objawów ATTR-PN należą dwustronna polineuropatia czuciowo-ruchowa, a także jaskra, odkładanie się włókien amyloidowych w ciele szklistym oka i obustronny zespół cieśni nadgarstka. Poza tym pacjenci borykają się z dysautonomią, czyli uporczywymi biegunkami i zaparciami.
  • Jakość życia pacjentów zmagających się z ATTR-PN jest bardzo niska.

 

Objawy Amyloidozy Transtyretynowej (ATTR)

Początkowe objawy amyloidozy TTR są zwykle niecharakterystyczne, a jej rozpoznanie jest stawiane w zaawansowanym stadium choroby. Objawy amyloidozy zależą od tego, w którym miejscu gromadzi się niepożądane białko (amyloid). Może więc mieć charakter miejscowy i dotyczyć tylko jednego narządu lub uogólniony w przypadku zajęcia kilku organów.

Do najczęstszych objawów ATTR należą *6:

• Ogólne osłabienie i zmęczenie
• Obrzęk nóg i kostek
• Bezsenność
• Palpitacje serca
• Utrata masy ciała
• Problemy z jelitami
• Problemy z oddawaniem moczu
• Niskie libido
• Nudności
• Zespół cieśni nadgarstka

 

Diagnostyka Amyloidozy TTR

Diagnostyka ATTR jest niezwykle trudna, ponieważ objawy ze strony zajętych narządów często występują pod maską innych, częściej występujących chorób. W przypadku rodzinnej amyloidozy transtyretynowej (ATTR-m) narządami, które najczęściej są szczególnie uszkodzone, są nerwy obwodowe i serce *7.

Początkowe objawy ATTR są zwykle niecharakterystyczne, przez co jej rozpoznanie jest stawiane w zaawansowanym stadium choroby.

• Z uwagi na mnogość objawów choroby, wykrycie ATTR wiąże się często z wieloma wizytami u różnych specjalistów.
• Opóźniona diagnostyka jest dla chorych niezwykle niebezpieczna, gdyż opóźnia ona szanse na włączenie skutecznego leczenia.
• Rozpoznanie ATTR stawiane jest na podstawie potwierdzenia występowania złogów amyloidowych oraz identyfikacji mutacji w genie kodującym TTR w przypadku ATTR-m. Amyloid identyfikuje się na podstawie biopsji np. z podskórnej tkanki tłuszczowej brzucha.
• Dokładne określenie mutacji w badaniach genetycznych jest istotne dla rokowania i leczenia.
• U pacjentów z pozytywnym wywiadem rodzinnym pod kątem ATTR-m badanie genetyczne może być wystarczające do postawienia diagnozy*8.

 

W przypadku ATTR z objawami kardiomiopatii w celu postawienia właściwej diagnozy niezbędne jest:

• Wykonanie badania scyntygraficznego. Badanie scyntygraficzne stało się kluczową techniką w identyfikacji pacjentów z ATTR-CM. Pozytywny wynik obrazowania SPECT kości, w przypadku braku wykrywalnego białka monoklonalnego w surowicy lub moczu – pozwala na nieinwazyjną diagnozę ATTR.

W przypadku Transtyretynowej Polineuropatii Amyloidowej (ATTR-PN ) istotnym jest:

• Dokładne zebranie wywiadu rodzinnego, który może naprowadzić na właściwą diagnozę.
• U pacjentów z pozytywnym wywiadem rodzinnym należy zlecić badanie genetyczne, które będzie wystarczające do postawienia diagnozy.

Leczenie Amyloidozy TTR *9

Wczesna diagnoza ATTR daje szansę skutecznej terapii. Wyróżnia się następujące metody leczenia amyloidozy ATTR.

• Leczenie przyczynowe:
  • Przeszczepienie narządów – wiązano nadzieje z przeszczepieniem wątroby, jako obiecującą strategią leczenia ATTR-m, która mogłaby usunąć źródło krążącego patogennego białka ATTR. Niestety wykazano, że po izolowanym przeszczepieniu wątroby występuje poważne ryzyko rozwoju postępującej kardiomiopatii amyloidowej. Dlatego, według International Society for Heart and Lung Transplantation, u młodych pacjentów z ATTR-m należy rozważyć jednoczasowe przeszczepienie serca i wątroby, aby zapobiec progresji choroby ogólnoustrojowej. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku z dominacją objawów niewydolności krążenia należy rozważyć izolowane przeszczepienie serca – warto zwrócić jednocześnie uwagę, że ATTR występuje u osób powyżej 50 r.ż., często obciążonych znacząco objawami choroby, stąd kwalifikacja pacjenta do przeszczepu nie zawsze jest oczywista.
  • Farmakologiczne metody leczenia przyczynowego dotyczą m.in. hamowania produkcji transtyretyny. Dotychczas zarejestrowanymi substancjami czynnymi z tej grupy jest patisyran i inotersen. Inne cząsteczki ograniczające wytwarzanie transtyretyny są w trakcie badań klinicznych.
  • Terapia stabilizująca tetrametry – terapią stabilizującą przebieg choroby u pacjentów z polineuropatią ATTR lub kardiomiopatią amyloidową (ATTR-CM) jest leczenie substancją leczniczą tafamidis, pochodną benoksazolu, która hamuje proces amyloidogenezy.
• Leczenie objawowe:
  • Leczenie niewydolności serca w przebiegu amyloidozy ATTR odbiega od standardowego postępowania w niewydolności serca o innej etiologii. Chorzy źle tolerują inhibitory konwertazy angiotensyny i beta-blokery. W przypadku zastoinowej niewydolności stosowane są diuretyki.
  • Postępowanie w przypadku polineuropatii obejmuje leczenie bólu oraz rehabilitację.

 

*1 Martyna Olesińska i wsp., Amyloidoza pierwotna AL z zajęciem serca, [w:] Folia Cardiologica Excerpta, 2012, tom 7, nr 4, 194–200. Via Medica (journals.viamedica.pl). Dostępny 24.03.2021.

*2 Dr J. Szczygieł, Jakie są główne typy amyloidozy?, [w:] „Polska Sieć Amyloidozy”. Jakie są główne typy amyloidozy? - Polska Sieć Amyloidozy (amyloidoza.edu.pl). Dostępny 17.03.2021.

*3 Amyloidoza dziedziczna, w tym dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (ATTRm) [w:] „Polska Sieć Amyloidozy”. https://amyloidoza.edu.pl/aktualnosci/dla-chorych/amyloidoza-dziedziczna-w-tym-dziedziczna-amyloidoza-transtyretynowa-attrm/

. Dostępny 17.03.2021.

*4 Dr J. Szczygieł, Jakie są główne typy amyloidozy?, [w:] „Polska Sieć Amyloidozy”. ”. Jakie są główne typy amyloidozy? - Polska Sieć Amyloidozy (amyloidoza.edu.pl). Dostępny 17.03.2021.

*5 Wild-type ATTR Amyloidosis (ATTRwt) is age related and mainly affects the heart [w:] „Amyloidosis Research Consortium”. Amyloidosis Research Consortium (ARC) (arci.org). Dostępny 17.03.2021.

*6  ATTR Amyloidosis: Symptoms, Diagnosis, and Treatments, [w:] „Healthline”. Amyloidosis Research Consortium (ARC) (arci.org). Dostępny 17.03.2021.

*7 Prof. nadz. dr hab. n. med. J. Grzybowski, Pod maską kardiomiopatii, [w:] „Świat lekarza”Nr 2(9) /3D/2021. Świat Lekarza 2(9) 3D/2021 - Świat Lekarza (swiatlekarza.pl). Dostępny 17.03.2021

*8 Prof. K. Jamroziak, Czym jest Amyloidoza? W jaki sposób ją diagnozujemy?, [w:] „Polska Sieć Amyloidozy”. Polska Sieć Amyloidozy (amyloidoza.edu.pl). Dostępny 17.03.2021.

*9 Prof. hab. n. med J. Grzybowski, Jak się leczy amyloidozę transtyretynową?, [w:] „Polska Sieć Amyloidozy”. https://amyloidoza.edu.pl/aktualnosci/dla-chorych/abc-amyloidozy/jak-sie-leczy-amyloidoze-transtyretynowa

Dostępny 17.03.2021.